터너증후군

1938년 Henry Turner에 의해 저신장증과 함께 성적 유치증(sexual infantilism), 익상경(webbed neck) 그리고 외반주(cubitus valgus)등의 특징적인 모습을 보이는 여성들이 보고되었고, 1959년 Ford등에 의해 이러한 모습을 가진 환자의 염색체의 핵형이 성 염색체중 한개가 없어진 45,X라는 것이 밝혀졌고 그 후 수적 이상에서 여러 형태의 mosaicism이 존재하며, banding기술의 발달로 각 염색체의 다양한 구조 이상이 밝혀지게 되었다. 현재 일반적으로 말하는 터너 증후군이란 성염색체의 소실 혹은 이상과 함께 앞서서 언급한 특징적인 임상 모습 그리고 삭상성선(rudimentary streak gonad) 혹은 난소 형성부전이 동반된 경우를 말한다.

발생빈도 

터너 증후군의 발생빈도는 보고자에 따라 차이가 있으나 일반적으로 4,000-10,000 출생당 1명의 비율로 발생한다 ( 살아서 태어나는 여아 2,500-3000명 중의 1명). 이러한 차이점은 스크린 검사 방법의 차이에 영향을 받게되는데 Barr 소체에 대한 검사시는 염색체의 모자이키즘이나 구조적 이상을 발견할 수 없고, 림프구의 염색체 분석으로는 염색체의 결실이나 재배치등을 알 수 없다. 림프구 핵형 분석에 분염법(banding technique)을 시행하면 정확한 분석이 가능하지만 스크린 검사로서의 사용이 어렵다. 계절적 요인, 출생의 순서, 형제들의 성별과는 무관하다.

유전 및 염색체 이상

일반적으로 터너 증후군은 가족성을 갖지 않는다(not familial)고 알려져 있으며, 터너증후군의 자녀를 가진 여성의 경우에서도 다른 염색체의 이상을 가진 아이들을 출산할 위험성이 증가하지 않는다고 하였다.

그러나 모자이키즘 형의 염색체 이상을 가진 터너 증후군 여성이 같은 형의 염색체 이상을 가진 딸을 출산한 보고가 있고, X염색체 결손의 염색체 이상을 가진 터너 증후군 여성이 같은 결손을 가진 딸을 출산한 보고도 있다. 그러므로 터너 증후군 여성이 임신시에는 염색체 이상의 여부를 조사하기 위한 정밀 산전 검사가 필수적이다.

터너 증후군의 발생이 고령의 산모와 관련이 없는 것으로 알려져 있는데 그 이유는 45,X의 경우 X염색체의 60-80%는 어머니 쪽에서 온 것이고 나머지 20-40%는 아버지 쪽에서 받은 것인데, 아버지 쪽에소 온 X 염색체를 가진 경우는 어머니 쪽에서 온 X염색체를 가진 경우보다 모체의 평균 연령이 낮아 비분리의 발생빈도가 오히려 젊은 모체에서 더 높은 경향을 보이기 때문이라고 하였다.

성염색체의 숫적 이상을 초래하는 기전은 부모 양측의 생식세포를 형성하는 동안에 염색체를 잃거나 비분리(nondisjunction)에 의한 것으로 생각되며 정상적인 생식세포에서 유사분열의 잘못으로 모자이키즘이 유발되기도 한다. 염색체 구조 이상의 기전은 염색체 어느 부위의 일부 절단(breakage) 및 재결합(rearrangement), 또는 부분결실(partial deletion)에 의해서 발생할 수도 있다. X, i(Xq) 핵형은 부친 연령의 증가와 연관이 있을 수 있다.

터너 증후군 환자의 핵형을 보면 45,X형이 가장 많아서 약 50%를 차지하며, 모자이키즘이 30-40%이며 이중에서도 45,X/46,XX형이 가장 빈도가 높으며, 구조이상이 10-12%를 차지 한다고 한다. 그러나 이러한 유전형의 비율은 보고자에 따라 다소간 차이를 보이고 있다.

임상양상

터너 증후군의 전형적인 임상양상 즉 저신장, 방패가슴, 익상경, 외반주, 제 4중수골 저형성등은 X염색체 단완소실과 관련이 있으며, 성선유지와 관련된 유전자는 X염색체 단완의 근위부 (band p11.2)와 장완의 주간부, 와위부 ( band q13, q26-qter)에 있으므로 난소 기능 부전은 주로 X 염색체 장완의 소실과 관련이 있다. 그러므로 핵형의 이상에 따라 임상양상도 약간의 차이가 있을 수 있다. 터너 증후군에서 일반적으로 볼 수 있는 임상양상은 표1과 같다.

표 1. 터너 증후군의 특징적인 임상양상

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이학적소견 골격성장장애 저신장

........................짧은 목

........................외반주

........................비정상적 상하분절의 비

........................제 4중수골 저형성

........................척추측만증

........................Madelung 변형

........................안면골의 기형적인 발달

.................림프계 폐쇄 익상경

........................낮은 목뒤 두발선

........................양각 귀(rotated ear) 수족의 부종

........................심한 조형성의 장애(nail dysplasia)

........................특징적 피문

...............원인불명 사시 및 안검하수

........................수평적 안구진탕

........................다발성 색소성 모반

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보다 일반적으로 관찰되지 증상들은 다음과 같다.

1) 임파부종: 출생시 두툼한 손과 발을 가지고 있다

2) 유두간격이 넓어서 방패와 같은 모양의 가슴을 보인다.

3) 목이 두껍고 짧아서 주름이 쉽게 진다.

4) 귀가 약간 앞쪽으로 향해 있다.

5) 목 뒷부분의 머리선이 아래까지 내려와 있다.

6) 턱이 작다.

7) 팔을 손바닥이 앞으로 향하게 하여 몽통에 밀착시키면 팔의 아래부분이 밀착되지 않고 벌어지게 된다.

8) 손톱이 약하고 끝부분이 위쪽으로 향해 있다.

9) 특히 4,5번째 손가락이 짧다.

동반되는 생리적인 문제들

1) 골격성장 장애

발육부전을 보인다. Ranke등은 성장 형태를 4단계로 구분하였는데 1단계 자궁내 성장 지연 시기, 2단계 출생 후 2-3세까지 정상 혹은 거의 정상적 성장 속도를 갖는 시기, 3단계 3세 이후 부터 13세까지 성장 속도가 급격히 감소하는 시기, 4 단계 사춘기의 급성장 과정이 없이 성장속도가 매우 느린 상태로 수년간 지속하는 시기 등이다. 터너 증후군 환자의 가장 특징적인 소견인 저신장은 환자의98-100%에서 관찰되는데 최종키는 외국의 경우 122-155 Cm (평균 142-146 Cm), 국내의 경우는 136.5-146 Cm으로 보고되어 있는데, 핵형에 따른 최종 신장치의 차이는 없다고 알려져 있으나 보고자에 따라 약간의 차이는 있다.

환아의 최종 신장은 환아 가족의 신장과 밀접한 관계가 있으며 현재 터너 증후군 환자를 위한 성장표가 별도로 만들어져 사용되고 있다.

안면골의 기형적인 발달로 인해서 소하악증, 역몽고로이드 안검열, 높은 구개궁등의 소견이 나타나며 이와 같은 뼈의 구조적 결함으로 인하여 양측성 중이염이 흔히 발생한다.

2) 생식세포 염색체의 이상

성선부전의 소견을 보인다. 그러나 이러한 현상이 모든 환아에서 반드시 생기는 것은 아니며 어떤 경우는 사춘기가 되면서 정상 난소의 기능을 보이기도 한다. 일부 보고에 따르면 45,X 핵형을 가진 환아의 3-8%, 모자이키즘 환아의 12-21%에서 정상적인 사춘기의 발달과 월경을 가진다고 하였고, 극히 일부의 환자에서 임신의 보고도 있다. 환아에서 시상하부-뇌하수체 축의 반응은 기능적 무성선(functional agonadism)상태를 나타낸다.출생시 혈중 성선자극호르몬(특히 FSH) 농도는 비정상적으로 상승되어 있다. 대부분의 환아에서 혈중 FSH와 LH 농도를 측정함으로써 성선 부전을 진단할 수 있는데 이때에는 혈중 FSH 농도는 50mIU/ml, 혈중 LH 농도는 40mIU/ml 이상의 소견을 보인다.

터너 증후군의 대부분은 Y 염색체를 가지고 있지 않다. 만약 Y 염색체를 가지고 있으면 성선모세포종의 발생빈도가 15-25%로 높아진다. 환아의 약 2-5%에서 Y 염색체를 가지며 45,X/46,XY 모자이키즘이 가장 흔하다.

3) 원인불명의 발생학적 소견

심혈관계 이상으로 대동맥 축착(coarctation of aorta)이 흔히 동반된다. 이는 환아의 15-20%에서 생기며 45,X 핵형과 익상경이 있을 경우 더 잘 발견된다. 대동맥 축착과 함께 대동맥동과 상행대동맥에 동맥류 확장을 동반하기도 한다. 그 이외에 고혈압, 대동맥협착, 폐정맥의 부분적 이상, 승모판 탈출증 그리고 비협착성 이판성 대동맥등도 관찰되기도 한다. 터너 증후군에서 신장 및 신혈관계 이상을 동반할 가능성은 35-70% 정도 이다.

4) 기타 원인 불명의 증세

터너 증후군에서는 자가면역질환의 발생빈도가 높다. 이는 염색체의 비분리현상과 관계가 있다고 알려져 있다. 가장 흔하게 동반되는 질환은 하시모토 갑상선염이며 Graves 병,류마티스양 관절염도 잘 야기된다. 당뇨병 혹은 당 불내성의 발생 빈도도 높다. 위장관 출혈 증세가 나타날 수 있으며 원인으로는 장의 모세혈관확장증, 혈관종증 그리고 염증성 장질환인 국소성 장염 이나 만성 궤양성 대장염등을 들 수 있다.

진단 및 검사 소견

1) 염색체 검사

터너 증후군의 확진은 염색체의 분석에 의한다. 대개는 말초 혈액의 림프구 배양을 이용하나 때로 fibroblast 배양을 이용하기도 한다. 그러나 구강점막 도말표본만으로 확진할 수는 없다.

2) 호르몬 및 성장인자 검사

혈중 성선자극호르몬의 농도는 상승되어 있으며 FSH 농도가 LH 농도보다 높다. 혈중 성선자극호르몬 농도는 출생시부터 4세까지 정상 여아보다 4-10배 높으며 4세부터 9세 사이에는 정상 여아처럼 낮다. 이 시기 동안에는 혈중 성선 자극호르몬 농도가 성선 부전증 진단에 도움이 안된다. 사춘기가 되면 혈중 성선자극호르몬은 다시 상승하여 원발성 성선기능저하증의 특징적인 수준으로 나타난다. 혈중 성장호르몬과 인슐린양 인자(IGF-I)에 대해서는 보고자에 따라 차이가 있으나 성장 호르몬 약물 유발검사는 대개 정상의 반응을 나타낸다.

3)방사선 검사

골연령의 지연이 있으며 4번째 중수골의 이상 소견이 있다. 흔히 골다공증의 소견이 관찰된다.

치료 

터너 증후군의 치료목적은 최종 성인 신장을 증가시키고 사춘기의 이차 성징을 발현시키는 데에 있다. 이를 위해서는 각각의 터너 증후군 환자들의 개인적인 상태, 진단을 받은 시기를 고려해야 한다. 근본적으로는 일생동안 야기될 수 있는 문제들에 대한 적절한 치료를 필요로 한다. 앞서서 언급한 동반되는 생리적인 제반 문제들에 대한 주기적인 관찰이 무엇보다 중요하다.

저신장의 치료를 위해서는 유전자 재조합 인 성장호르몬(rhGH), sex steroid 제, anabolic제등의 사용이 효과적이다. 성장호르몬 치료는 의료보험의 혜택을 받을 수 있다. rhGH의 경우 현재 가장 보편적으로 추천되는 방법은 0.7-1IU/Kg/week의 용량으로 1주일에 6-7회로 나누어서 매일 균등한 양을 피하주사하는 것인데 대개 첫 1년동안은 치료전의 평균 성장치인 3.4 ± 0.8 Cm 에서 6.4 ± 1.9 Cm 으로 현저한 성장촉진의 효과가 있다는 보고가 많이 있다. 그러나 이러한 rhGH의 지속적인 치료시는 치료 효과가 점차 감소된다. Rudiman에 의해 터너 증후군 환아에서 rhGH 과 oxandrolone 병합요법이 처음 시도되었고 이 방법이 rhGH 이나 oxandrolone 단독투여의 경우보다 훨씬 성장 촉진의 효과가 좋았다고 하였다. 이 후 많은 연구자에 의해 유사한 연구결과가 보고되었고 Rosenfeld등에 의한 전국적인 조사에서 rhGH 와 oxandrolone (첫 1년은 하루 0.125/mg/kg의 용량, 그 다음해 부터는 0.0625 mg/kg 의 용량) 병합요법이 rhGH의 단독요법 과 oxandrolone 단독요법에 비해 보다 효과적이었다고 결론지었다. 치료기간 동안 epiphyseal maturation의 이상 증가 소견은 나타나지 않았으며, 3년간 치료 후의 성장의 평균은 rhGH 단독치료군과 oxandrolone 병합치료군에서 각각 4.5 Cm, 8.2 Cm 이었다고 하였다. 환아들은 비교적 치료에 잘 적응하였으나 장기간의 oxandrolone 치료시 남성화, 인슐린 저항 같은 문제점들이 보고되었으나 임상적으로 특별한 문제는 없었다고 하면서 이들에 대한 장기적인 관찰이 요한다고 하였다.

대부분의 환아에서 이차성징의 발현과 월경을 갖기 위해서 여성호르몬의 대용요법이 필요하다. 이러한 치료를 필요로 하는 시기는 환아에 따라 차이가 있다. 여러가지의 에스트로겐 제재와 프러게스테론 제재가 다양한 방법으로 사용되어 왔으며 호르몬 치료에 대한 반응은 환자에 따라 다르다. 추천되는 방법은 에스트로겐 복합체 (premarin, 0.3-0.625 mg/일)를 3-6개월 혹은 월경이 시작될 때까지 투여한다. 만약 낮은 용량으로 투여하였으면 3개월 동안 용량을 0.625mg으로 증량한다. 그 이후 premarin은 매달 1일부터 23일까지 투여하고 progestin(provera, 5-10mg/일)은 매달 10일부터 23일까지 투여한다.

나머지 날들은 투약하지 않고 있다가 다음달 첫날부터 다시 시작한다. 대개 투여 중단 후 3-5일이면 질출혈이 나타난다.

터너 증후군에서 diethylstilbesterol의 사용은 자궁내막염을 유발할 수 있어서 금기로 되어 있다. 에스트로겐 역시 단독으로 오래 사용하면 자궁내막 과형성을 초래하여 악성화 될 수 있다. 터너 증후군은 삭상성선에서 종양이 발생할 가능성이 높다. 그러므로 정기적인 산부인과적 진찰이 필수적이다.

<< 관련 논문 >>

♠ 신재훈, 고철우, 김덕희, 김종덕, 김호성, 김흥식, 박미정, 박용훈, 서병규, 신충호, 정우영, 양세원, 오필수, 우영종, 유한욱, 이대열, 이병철: 터너증후군 환아의 성장곡선. 대한소아내분비학회지 제3권 1호 1-6, 1998

♠ 신재훈, 고철우, 김덕희, 김종덕, 김호성, 김흥식, 박미정, 박성균, 박용훈, 서병규, 신충호, 정우영, 양세원, 오필수, 우영종, 유한욱, 이대열, 이병철: 터너환아에서의 성장호르몬 치료. 대한소아내분비학회지 제 3권 2호, 151-156, 1998

♠ 김덕희, 이병철, 양세원, 정우영: 터너증후군환아에서 유전자 재조합 인성장호르몬제 유트로핀의 투여효과. 대한소아내분비학회지 제3권 2호, 172-183, 1998

출처 : http://user.chollian.net/~chungwy/down3136.htm